¿Cuáles son las teorías más populares en pocas palabras?

Hasta la fecha, el mecanismo de acción del paracetamol no se comprende completamente. Hay algunas evidencias experimentales, pero es difícil unir las cosas. Ahora está claro que el paracetamol actúa simultáneamente a través de al menos tres vías:

• La inhibición de la ciclooxigenasa (COX)

El principal mecanismo propuesto es la inhibición de la COX, es altamente selectiva para la COX-2.
Las COX son moléculas implicadas en el metabolismo del ácido araquidónico (aa). Cataliza la reacción para formar prostaglandina H2, un compuesto proinflamatorio, a partir de aa. El paracetamol, al igual que otros AINE, bloquea este paso y, por lo tanto, reduce la cantidad de prostaglandina H2. La cantidad reducida de prostaglandina H2 en el SNC reduce el punto de ajuste hipotalámico en el centro termorregulador.

Los mecanismos exactos por los que se inhibe la COX en diversas circunstancias siguen siendo objeto de discusión.

Algunos autores afirman que el paracetamol actúa inhibiendo la isoforma COX-3, una variante de empalme COX-1, de la familia de enzimas COX.
Esta variante se expresa principalmente en el cerebro, por lo que es el que se supone que está involucrado en el efecto antálgico de este compuesto.

Existe otra posibilidad fisiopatológica para explicar su acción, es decir: el paracetamol bloquearía la COX, pero en un ambiente inflamatorio donde la concentración de la cantidad de peróxidos es alta, el paracetamol en sí está oxidado y, por lo tanto, inactivo. Cuando encuentra un ambiente no inflamatorio, como el SNC, se reduce y por tanto se activa (reduce la temperatura, tiene acción anti-dolorosa, etc.).

• La modulación del sistema cannabinoide endógeno , a través de su metabolito AM404, un compuesto que inhibe la recaptación del cannabinoide / anandamida vanilloide endógeno por las neuronas.

El modelo COX puede explicar bastante bien la acción del paracetamol, aunque se ha demostrado un papel importante del sistema endocannabinoide además de la COX. Cuando los receptores de cannabinoides se bloquean con antagonistas sintéticos, se evitan los efectos analgésicos del paracetamol. Se cree que esto se debe a un metabolito activo del paracetamol, que se llama AM404 e inhibe la recaptación de anandamida.

La recaptación de anandamida reduce los niveles sinápticos de anandamida. Esto da como resultado un receptor de dolor más activado (al menos el principal, llamado TRPV1, o según una antigua nomenclatura: receptor vanilloide). Los altos niveles de anandamina, debido a la inhibición de su recaptación, desensibilizan este receptor de manera similar a la capsaicina, además este metabolito activo (AM404) inhibe los canales de sodio, este comportamiento químico es compartido con la lidocaína y la procaína, dos fármacos anestésicos comunes. .

Se ha demostrado que estas dos acciones por sí mismas reducen el dolor y son una posible explicación del mecanismo de acción del paracetamol; pero hay otra actividad específica de este compuesto que permanece sin explicar por estos dos modelos.

• Agonismo del receptor de serotonina.

Se ha observado que este compuesto puede reducir la rechazo social en los seres humanos. Esto no se puede explicar con la COX o la modulación del sistema endocannabinoide tipo I. El aumento del comportamiento social en ratones tratados con paracetamol, que modela una reducción de la respuesta de rechazo social en humanos, no parece deberse a la actividad del receptor cannabinoide tipo 1. En el modelo animal, parece un resultado del agonismo del receptor de serotonina.

• Aparte de estas características principales, hay algunas otras evidencias en la bibliografía.

En 2011 se inició un debate sobre las revistas científicas. Algunos han encontrado una pista sobre el mecanismo analgésico del paracetamol, ya que los metabolitos del paracetamol, p. Ej. NAPQI, actúa sobre los receptores TRPA1 en la médula espinal para suprimir la transducción de señales de las capas superficiales del asta dorsal, para aliviar el dolor. Este hallazgo ha sido refutado en un nuevo artículo de hipótesis sobre cómo podría actuar el paracetamol. Este segundo estudio admite que NAPQI es el metabolito activo, pero que este compuesto reactivo debería reaccionar no solo con el tiol en TRPA1 sino también con cualquier otro nucleófilo adecuadamente disponible que encuentre. Esta amplia interacción con los grupos tiol en las cisteína proteasas, como las que procesan las procitocinas, podrían ser los objetivos que den lugar a efectos analgésicos generales, cambiando el entorno global de las citocinas. Incluso si existen evidencias de la interacción fármaco-cuerpo con la formación de metabolitos activos y existen algunos modelos de acción de los fármacos, muchas cosas no se aclaran por completo y el debate sigue abierto.

¿Por qué lo son? ¿Una teoría popular?

Son populares porque se basan en evidencia clínica y experimental. Además, estas teorías pueden modelar muchos de los efectos biológicos de este compuesto.

¿A qué proteína se dirige?

No en cualquier momento puede ser posible reducir una interacción farmacológica a este nivel. Por ejemplo, en una teoría inhibe una enzima, la ciclooxigenasa (COX); en otro modelo, se modulan clases enteras de moléculas, los canales de sodio ... Desafortunadamente, muchas veces, al tratar con organismos vivos, no es posible ofrecer una explicación rigurosa y mecanicista de las cosas.

¿Cómo introduce esa inhibición las propiedades analgésicas y antipiréticas?

En el modelo de inhibición de COX, las propiedades analgésicas se pueden explicar a través de una afinidad por COX3; y la actividad antipirética puede deberse a la cantidad reducida de prostaglandina E2 en el SNC, en el centro termorregulador disminuye el punto de ajuste hipotalámico. El modelo endocannabinoide puede explicar muy bien las acciones anti doloríficas, así como la interacción del receptor de serotonina y la conductual.

¿Es posible que múltiples teorías sean correctas?

Sí, existe una superposición sustancial entre diferentes sistemas reguladores, por lo que es directo pensar que la misma sustancia química (o algunos de sus diferentes metabolitos activos) puede modular diferentes sistemas.

¿Por qué ¿Tan poco conocido sobre el paracetamol? ¿Es excepcionalmente difícil o la norma en la investigación farmacéutica de medicamentos efectivos relativamente antiguos? Si no está roto, ¿por qué arreglarlo?

¿No es un tema tan difícil? Se puede decir que es tan complicado como cualquier tema de farmacología clínica. El problema es que muchos compuestos se utilizan clínicamente como fármacos incluso si se desconoce su función molecular, si son seguros y de utilidad demostrada. Esto se aplica tanto al paracetamol como a muchos otros fármacos, como a muchos agentes anestésicos como Propofol.